A dendritek kétféle természetéről

2018. november 15.

Míg Bach fúgáit az is élvezheti, akinek fogalma sincs a fúgaírás rejtelmeiről, képtárba sem csak olyan léphet, aki legalább a különböző képzőművészeti technikákkal tisztában van, és a a versek élvezetének sem feltétele a verselési szabályokban való jártasság, addig egy tudományos folyóiratban megjelent cikknek még a jelentőségéről is csak annak lehet elképzelése, aki abban a témában jártas, az alkalmazott technikákat legalább valamelyest ismeri.

Miért e szokatlan bevezetés Ujfalussy Balázs kollégámmal való beszélgetés előtt?
Mert annak a cikknek megértése, mely e hónapban a Neuronban megjelent, sok, más kutatási területen sikeres, de eltérő technikákat alkalmazó kutatónak is kihívást jelenthet. Manapság, mikor mindenki több technikát, módszert kell ismerjen és használjon, ráadásul a tudományos folyóiratok bírálói, szerkesztői a legújabb módszerek alkamazását hajlamosak előnyben részesíteni, nagyon is érthető, ha valaki a többi területek eredményei és a technikai újdonságok iránt csak annyira érdeklődik, amennyire ezt az “általános szakmai műveltség” megkívánja. Ez pedig könnyen kevésnek bizonyulhat ahhoz, hogy pl. Balázsék cikkéből a cikk összefoglalóján kívül sokkal többet megértsen.

De kezdjük az elején, hogyan is került Balázs a KOKI-ba és itt épp Makara Judit csoportjába?

- A PhD megszerzése után Lengyel Mátéhoz mentem Cambridge-be egy Marie Curie ösztöndíjjal, ahol azt kutattam, hogy miért van szüksége a neuronoknak aktív dendritekre: a gépi tanulásban használt mesterséges neuronhálók lineáris dendriteket használnak, mégis tetszőleges számítási feladat elvégezhető velük.
Abból indultunk ki, hogy amíg ezekben a mesteréges neuronhálókban a neuronok analóg jelekkel komminikálnak, a valódi neuronok digitális akciós pontenciálokkal üzennek egymásnak. Mátéval megmutattuk, hogy az akciós pontenciál alapú digitális kommunikáció miatt a legtöbb esetben szükség van aktív, tehát nemlineáris, dendritekre. Elméletünk megjósolja azt is, hogy mely agyterületen lévő idegsejteknek hogyan kell a bemeneteket integrálni. Kézenfekvő volt, hogy az elméletet kísérleti adatokon is teszteljük. Itt jött a képbe Judit, mert ő tudta elvégezni a teszteléshez szükséges kísérleteket. Ebből a munkából született az eLife ban 2016-ban megjelent tanulmány.


Még Cambridge-ben észrevettük, hogy mennyire hiányoznak a dendritikus integraciót pontosan, mégis egyszerűen leíró modellek, holott ekkorra már ez a megközelítés az elméleti idegtudományban általánosan elterjedt volt. Léteztek ilyen modellek a szinaptikus rövidtávú plaszticitásra, börsztölésre vagy a tüzelési frekvencia adaptációjára is. Ezért elkezdtünk ezen dolgozni Tiago Brancoval és Lengyel Mátéval. A cél az volt, hogy egy egyszerű modell segítségével a dendritikus nemlinearitásokat in vivo körülmények között is vizsgálni tudjuk. Így amikor 2015-ben hazajöttem Cambridge-ből, itthon Juditnál is folytattam ezt a munkát.

Mennyi munkád, önálló ötleted van a most megjelent cikkben, mire vagy a "legbüszkébb"?

- A cikk alapja már 2012 körül a fejünkben volt. Viszont egyikünk sem számított arra, hogy a dendritikus nemlinearitások in vivo körülmények között teljesen máshogy viselkednek, mint amit in vitro mérések alapján elképzeltünk. Nagyjából két évet töltöttem azzal, hogy egyszerűen nem hittem el, amit látok, és próbáltam keresni a hibát: másféle paramétereket, bemeneteket /inputokat/ használni.
A legmeglepőbb számomra a multiplexelés felfedezése volt. A dendritikus jelfeldolgozásnak egy általánosan elterjedt modellje, hogy az egyes dendritágak egymástól függetlenül működő alegységek. Az egyes alegységekről korábban azt gondolták, hogy szigorúan hierarchiába vannak rendezve. Mi azt vettük észre, hogy a modell sokszor jobban működik, ha megengedjük, hogy a bemeneteket egyszerre két különböző tulajdonságokkal rendelkező alegység is feldolgozza - ezt a párhuzamos feldolgozást nevezzük multiplexelésnek. Biofizikailag arról van szó, hogy ugyanabban a dendritágban egyszerre vannak jelen különböző tulajdonságú nemlinearitások, és ezek különböző időskálán működnek. Ennek a pontos megragadásához a korábbi leírások nem voltak elég rugalmasak. A felfedezés azért volt meglepő, mert mi sem gondoltunk rá: egyszer csak azt vettem észre, hogy az egyik modell, amit kontrollként használtam, szisztematikusan jobban teljesít, mint azok a modellek, amiket én jobbnak gondoltam.

- Mindenki örül egy Neuron- vagy hasonló presztízsű - folyóiratban elfogadott cikknek, ráadásul még címlapot is kaptok. /Külön elismerés: ) Mi lett a címlapkép és miért épp azt választottátok?

- A képpel szerencsém volt, mert tudtam hozni egy látványos analógiát. A címlapon látható mangán dendritek egyrészt hasonlítanak az idegsejtek dendritfájára, másrészt hajlamosak becsapni az embert, aki teljesen mást lát beléjük, mint ami a valós természetük. Az ábra fő üzenete az, hogy ha meg akarjuk érteni a dendriteket, akkor ne higgyünk az első benyomásunknak, hanem vegyük a fáradtságot, és tanulmányozzuk őket valós szituációkban.
Mi pontosan ezt tettük, és a többlépcsős nemlináris transzformáció helyett, amit mindenki várt, egy sokkal jelentősebb, globális hatást találtunk. in vivo körülmények között a dendritágak egymástól független működésével szemben a sejtre jellemző input/ output transzformáció globálissá válik. Ez többek között azoknak is jó hír lehet, akik az agyműködést a neuronhálózatok szintjén vizsgálják, mert így számukra elegendő viszonylag egyszerű modellek alkalmazása.

- A Ti esetetekben a modellezéshez "mennyire"/meddig kellenek in vivo kísérleti eredmények?

-+ Számunkra az in vivo eredmények nagyon fontosak, és a cikkben is használunk ilyen méréseket. Izgatottan várjuk, hogy a technika fejlődése lehetővé tegye, hogy a megközelítést közvetlenül alkalmazhassuk in vivo

- Mennyire/mikorra várhatjuk, hogy a modell biztonsága 99 % lesz?

A cikk egyik fontos üzenete, hogy érdemes a dendriteket in vivo körülmények között vizsgálni. Ebben már most 99%-ig biztos vagyok. Egy másik fontos eredmény, hogy kidolgoztunk egy módszert, amivel ezt meg is lehet tenni. A módszert ezután arra használtuk, hogy egy részletes biofizikai modell dendritikus integrációját vizsgáltuk in vivo-hoz hasonló körülmények között. Minden tőlünk tellhetőt megtettünk, hogy a biofizikai modell a valóságot pontosan közelítse, de természetesen tisztában vagyunk azzal, hogy a modell nem lehet tökéletes. Viszont az eredmények meglepően robosztusnak bizonyultak.

- Egy betegség/sérülés következményeit is meg lehetne megjósolni modelletek segítségével?

- Nem, erre a modell csak nagyon erőltetetten lehetne alkalmas.

- A Neuron, már csak vezető folyóirat mivolta miatt sem lehet arról híres, hogy könnyen elfogad egy kéziratot közlésre. Hogyan fogadták munkátokat, és Ti mennyire értettetek egyet a kapott bírálatokkal?

- Meglepően jó bírálatokat kaptunk, de szerették volna, ha további sejttípusokat is megvizsgálunk. Eredetileg csak L23 piramissejt és egy kisagyi interneuron szerepelt, de a bírálók kedvéért elvégeztük az analízist egy CA1 piramissejten is, melyet Judittal egy másik projektben használtunk, és így viszonylag rövid idő alatt sikerült elvégezni a kért vizsgálatokat.

- Végül hadd kérdezzem meg, szerinted Makara Judit csoportjában melyek a legfontosabb tulajdonságok ahhoz, hogy valaki jól be tudjon illeszkedni a munkába és sikeres legyen?

- Érdeklődés, szaktudás és türelem.